Trước đây, địa bàn thị trấn Mỹ Thọ thuộc một phần xã Mỹ Thọ, huyện Cao Lãnh.

Ngày 16 tháng 2 năm 1987, Hội đồng Bộ trưởng ban hành Quyết định số 36-HĐBT[1]. Theo đó, thành lập thị trấn Mỹ Thọ trên cơ sở tách một phần diện tích và dân số của xã Mỹ Thọ.

Ngày 26 tháng 8 năm 2014, Bộ Xây dựng ban hành Quyết định 1052/QĐ-BXD về việc công nhận thị trấn Mỹ Thọ là đô thị loại IV.[2]